地球とよく似ているが魔力が存在する世界の20世紀初頭、突如出現した異形の敵「ネウロイ」の圧倒的な戦力と瘴気の汚染による大陸侵略に、人類は唯一の希望として、魔道エンジンによる飛行脚「ストライカーユニット」を唯一駆る事の出来る魔力を持つ少女「魔女 (ウィッチ)」による『機械化航空歩兵(ストライクウィッチーズ)』に望みを託した。アニメ版は、1940年代の中盤にさしかかり、欧州本土の大半が「ネウロイ」の勢力に落ちてしまった状況から始まる。世界各国は事態の打開を図るために一大反攻作戦を計画。そのための戦力の一環として連合軍第501統合戦闘航空団「STRIKES」を組織し、各国のトップエースを招聘することとなった。扶桑皇国海軍の新人ウィッチである宮藤芳佳は、その部隊に補充として送りこまれることになる…。